皮肤和软组织感染十分常见，特别是在抗生素难以渗透的深层组织中，细菌能够形成生物膜，这使得它们更难对抗生素产生反应。为了克服这一问题，联合治疗策略备受关注。多粘菌素B（PB）和姜黄素（CUR）的联合治疗显示出系统性细菌生长抑制效果。然而，目前面临的主要挑战包括制造可分离微针的材料局限性、环境因素对微针的影响和药物输送机制。通过技术优化来克服这些挑战，将为深层皮肤感染的治疗提供新路径，从而有望改善全球健康状况和抗生素耐药性问题。
针对以上问题，中国科学技术大学精密机械与仪器系徐晓嵘教授、中国科学技术大学苏州高等研究院胡祥龙教授研究团队合作开发了一种能够同时装载PB和CUR的多功能微针。这些微针在高湿度环境中表现出色，通过装载CUR的药物层成功解决了药物输送的难题。实验证明，这种技术对细菌的影响显著，为未来的临床应用提供了广阔的前景。
相关成果以“Rational engineering of dual Drug-Formulated multifunctional microneedles to accelerate in vivo cutaneous infection treatment”为题发表在学术期刊《Chemical Engineering Journal》上，中国科学技术大学精密机械与仪器系博士研究生郑致远、中国科学技术大学苏州高等研究院副研究员申书伟为本文的共同第一作者，申书伟老师，胡祥龙教授和徐晓嵘教授作为共同通讯作者，中国科学技术大学为该论文的第一通信单位。
研究团队通过倒模和静电雾化的方式制备了15×15的微针阵列，微针的高度、底部的宽度和中心到中心的距离分别为790 ± 20 μm、382 ± 16 μm和735 ± 15 μm。此外，随机选取100个负载CUR的颗粒，统计分析显示，颗粒直径保持在2.2～2.8 μm，验证了静电雾化过程的稳定性。团队采用摩方精密microArch® S230（精度：2μm）3D打印设备，实现了微锥结构模板的高精度打印（直径：50 μm，高度：40 μm），并通过翻模技术制备了PDMS模具。通过静电雾化的方式，将CUR装载至微针贴片表面，实现了PB和CUR的联合负载（图1）。
图1. 多功能微针的制备和形态示意图。
微针尖端与电源附近的电位基本相同，这有助于微粒均匀雾化。粒子主要沉积在微针上，然而，随着粒子继续沉积，电场尖端效应减弱，使得粒子开始在-基底或贴片外部随机沉积。累积粒子重量与喷雾时间的比例关系仅在前80 min内成立。荧光图像显示，50 min时，粒子存在显著差异。同样，静电雾化微针粒子的层厚度波动明显高于30 min和40 min。这种波动可能是由过量沉积造成的，使得粒子与PVP内芯隔离，从而导致它们随机粘附（图2）。
图2. 静电雾化粒子形成过程的表征。
该团队将共负载PB和CUR的多功能微针（PB-PVP-MN@CUR-PLGA）朝下放置在生物膜覆盖的盖玻片上，无载药的微针也经历了相同程序。对照组和无药微针组样品中仍存在大量活性细菌。相比之下，PB-CUR和PB-PVP-MN@CUR-PLGA能有效减少生物膜厚度。PB-PVP-MN@CUR-PLGA组中细菌的灭活率接近99%。这表明通过物理破坏生物膜可以提高药物输送效率，对于杀灭深层细菌至关重要（图3）。
图3. 生物膜抑制作用的体外评估。
该团队评估了微针对金黄色葡萄球菌感染小鼠的体内抑制效果。PB-PVP-MN@CUR-PLGA组的损伤在治疗12天后完全愈合。相比之下，其他治疗组的损伤仍然存在。此外，临床分析表明，PB-PVP-MN@CUR-PLGA 组在治疗第12天时病变几乎愈合，皮肤的炎症细胞较少。相反，在其他治疗组中则观察到了严重的感染症状，如更多的炎症细胞和更厚的表皮。这证明了微针可以有效穿刺皮肤并直接向受感染小鼠的皮下组织输送药物，从而加快了愈合过程（图4）。
图4. 多功能微针治疗深层皮肤感染的效果。
微针的内层是装载PB的PVP，外层是含有CUR的PLGA 粒子，PLGA的疏水性在提高耐湿性方面发挥了重要作用。通过利用内层和外层材料各自的物理特性，多功能微针可以同时具有亲水性PB和疏水性CUR。与传统的局部应用PB和CUR相比，体外抗菌和动物脓肿感染治疗实验均表明，使用基于多功能微针的策略可以显著提高治疗效果。值得注意的是，这种方法可以扩展以创建各种无痛、高效、抗吸湿和多药负载的微针，为病变提供协同治疗。除了治疗皮肤和软组织感染之外，微针还具有更广泛的临床应用潜力。
本研究得到国家重点研发计划、中国科学技术大学学生创新创业基金和安徽省卫生科学研究计划的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.154076
